1920-grænsen: national optimal, økonomisk katastrofal? Et overset aspekt af den slesvigske model

Usually, the drawing of the Danish-German border in 1920 is perceived as the best possible solution to a national conflict turned violent, with annexations and consequent border changes. It was part of the First World War settlement, it involved the people in a plebiscite, both national governments agreed in principle that the border should be drawn in accordance with the right of national self-determination. Dissenters were provided a framework of cultural autonomy within a recognized national minority. While perhaps the national and political optimal border, though, economic consequences of the border drawing have been overlooked in the numerous handbooks and other publications on the region’s history. This paper asks the question whether the border drawn was in fact an economic catastrophe, transforming a wealthy, well connected region into two peripheral fringes, economically marginalized and locked in national conflict

Reversible inactivation of endothelial nitric oxide synthase by NG-nitro-l-arginine

AbstractNG-Methyl-l-arginine (L-NMA) and NG-nitro-l-arginine (L-NNA) inhibited NO-induced cGMP accumulation in porcine aortic endothelial cells with half-maximally effective concentrations of 15 and 3.4 μM, respectively. The effects of both compounds were reversible, but the L-NNA-induced inhibition was only reversed by wash-out in the presence of 1 mM l-arginine. In short-term incubations (45 s) of membrane fractions, L-NMA and L-NNA exhibited similar potencies to inhibit endothelial NO synthase, but L-NNA was markedly more potent than L-NMA after prolonged incubation periods (⩾ 3 min) due to induction of a pronounced, reversible enzyme inactivation

Netzwerkanalysen von Quellproteinen aus HLA-Liganden von Primärtumoren und Metastasen des Nierenzellkarzinoms: Ein neuer Ansatz zur Identifikation von tumorassoziierten Antigenen und Peptiden

In den vergangenen Jahren wurden viele Versuche unternommen, Immuntherapien für das Nierenzellkarzinom zu etablieren. Obwohl es immer wieder gelang, potentiell effektive Therapien zu entwickeln, konnten in klinischen Studien selten Überlebensvorteile für Patienten erreicht werden. Erst durch die Entwicklung der Checkpoint-Inhibitoren konnte ein nachhaltiger Anti-Tumor-Effekt über T-Zell-Antworten in der Therapie des Nierenzellkarzinoms etabliert werden. Die Idee einer Peptidvakzinierung alleine oder in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren bleibt hiervon allerdings unberührt, da die Eigenschaft von Peptidvakzinen Immunantworten auszulösen, bestens etabliert ist. Dennoch fehlt es an neuen Ansätzen, personalisierte Vakzine-Cocktails mit hoher Effektivität zu generieren. Um dieses Problem zu lösen, wurden in dieser Arbeit die HLA-Ligandome aus Tumoren und Metastasen sowie gesundem Nierengewebe von sechs Patienten mit Nierenzellkarzinomen isoliert. Nachdem die detektierten Peptide mit HLA-Liganden von mononukleären Blutzellen abgeglichen wurden und hierdurch „nierenspezifische“ Peptide herausgefiltert werden konnten, wurden mit den zu den Peptiden korrespondierenden Ursprungsproteinen Netzwerkanalysen durchgeführt. Hierdurch demarkierten sich biologische Prozesse und Signalwege, welche die funktionellen Eigenschaften von malignen und nicht-malignen Gewebeproben widerspiegeln. Auffällig war hierbei insbesondere die komplette Divergenz der Ergebnisse für Tumoren und deren korrespondieren Normalgeweben: Funktionell konnte auf der Ebene der Ursprungsproteine von HLA-Liganden keine einzige Gemeinsamkeit zwischen diesen beiden Gewebeentitäten festgestellt werden, was deren gegensätzliche biologischen Eigenschaften bestens belegt. Die qualitative Analyse der malignen Gewebeproben identifizierte des Weiteren gemeinsame Signalwege und biologische Prozesse, welche eng mit der Karzinogenese und Metastasierung des klarzelligen Nierenzellkarzinoms verknüpft sind, wie z.B. Angiogenese, Signalwege für den epidermalen oder den Fibroblasten-Wachstumsrezeptor sowie die Umorganisation der extrazellulären Matrix. Über diese Prozesse und die darin involvierten Proteine gelang schließlich die Bestätigung etablierter aber auch die Identifikation neuer tumorassoziierter Antigene für das Nierenzellkarzinom. Die HLA-Liganden dieser Proteine zeigen in Anbetracht ihrer gemeinsamen Funktion in biologischen Prozessen beim Einsatz als Kandidaten für Peptidvakzinierungen möglicherweise synergistische Wirkungen. Beispiele für diese Antigene sind VEGFA, ENPEP, EGFR, LOX oder PLOD2. Auf diese Weise konnten für jeden Patienten dieser Arbeit potentielle personalisierte Vakzinierungscocktails bestehend aus 15 bis 20 HLA-Klasse I sowie HLA-Klasse II-Peptiden benannt werden, wobei bereits für ein Drittel dieser Antigene Immunantworten in Tumorpatienten publiziert wurden. Zusätzlich zeigten diejenigen HLA-Liganden und Proteine, für welche noch keine Immunantworten veröffentlicht wurden, eine hohe Vorhersagewahrscheinlichkeit für deren Immunogenität. Zusammenfassend ist es somit in dieser Arbeit erstmals gelungen, einen Algorithmus zu entwickeln, mit welchem das HLA-Ligandom von Gewebeproben funktionell analysiert und darüber mögliche tumorassoziierte Antigene für Peptidvakzinierungen abgeleitet werden können. Insbesondere durch die möglichen synergistischen Effekte dieser individualisierten Vakzinierungsstrategie gegen essentielle biologische Prozesse der Karzinogenese kann dieser Ansatz zu einer verbesserten Effektivität von Peptidvakzinierungen führen und bietet sich darüber hinaus für eine Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren im Sinne einer Kombination von spezifischer und unspezifischer Immuntherapie an

Rote Liste der Bienen Baden-Württembergs

In der jüngsten Vergangenheit hat die Anwendung der inzwischen veralteten Liste zunehmend Probleme bereitet und zwar nicht nur im Zusammenhang mit der Begründung von Naturschutzmaßnahmen, sondern auch bei Bewertungen von Flächen z.B. im Rahmen von Umweltverträglichkeitsstudien und Eingriffsplanungen. Die Diskrepanz zwischen einer früheren Rote-Liste-Einstufung und der heutigen, auf erweiterten Erkenntnissen beruhenden Bewertung der Bestandssituation bestimmter Arten muss unweigerlich zu falschen Schlüssen hinsichtlich der Wertigkeit der zu beurteilenden Flächen führen (vgl. WESTRICH & SCHWENNINGER 1997). Es war deshalb sehr zu begrüßen, dass die Landesanstalt für Umweltschutz Karlsruhe eine Neubearbeitung ermöglicht hat. Dabei sollte gleichzeitig auch den zwischenzeitlich vom Bundesamt für Naturschutz modifizierten Gefährdungskategorien und -kriterien Rechnung getragen und die Fülle an neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen integriert werden. Diese waren, soweit möglich, bereits in der Roten Liste der Bienen Deutschlands (WESTRICH et al. 1998) berücksichtigt worden. Da eine Rote Liste stets das im Bezugsraum nachgewiesene Artenspektrum zur Grundlage haben muss, war es erforderlich, auch die Faunenliste im Vorfeld zu aktualisieren, zumal seit dem Erscheinen des Grundlagenwerks zahlreiche Arten erstmals in Baden-Württemberg aufgefunden werden konnten

Comparison of non-invasive assessment of liver fibrosis in patients with alpha1-antitrypsin deficiency using magnetic resonance elastography (MRE), acoustic radiation force impulse (ARFI) Quantification, and 2D-shear wave elastography (2D-SWE)

Purpose: Although it has been known for decades that patients with alpha1-antitrypsin deficiency (AATD) have an increased risk of cirrhosis and hepatocellular carcinoma, limited data exist on non-invasive imaging-based methods for assessing liver fibrosis such as magnetic resonance elastography (MRE) and acoustic radiation force impulse (ARFI) quantification, and no data exist on 2D-shear wave elastography (2D-SWE). Therefore, the purpose of this study is to evaluate and compare the applicability of different elastography methods for the assessment of AATD-related liver fibrosis. Methods: Fifteen clinically asymptomatic AATD patients (11 homozygous PiZZ, 4 heterozygous PiMZ) and 16 matched healthy volunteers were examined using MRE and ARFI quantification. Additionally, patients were examined with 2D-SWE. Results: A high correlation is evident for the shear wave speed (SWS) determined with different elastography methods in AATD patients: 2D-SWE/MRE, ARFI quantification/2D-SWE, and ARFI quantification/MRE (R = 0.8587, 0.7425, and 0.6914, respectively; P <= 0.0089). Four AATD patients with pathologically increased SWS were consistently identified with all three methods-MRE, ARFI quantification, and 2D-SWE. Conclusion: The high correlation and consistent identification of patients with pathologically increased SWS using MRE, ARFI quantification, and 2D-SWE suggest that elastography has the potential to become a suitable imaging tool for the assessment of AATD-related liver fibrosis. These promising results provide motivation for further investigation of non-invasive assessment of AATD-related liver fibrosis using elastography

Acoustic aspects of vowel harmony in French

International audienceThis paper examines acoustic aspects of vowel harmony (VH), understood as regressive vowel-to-vowel assimilation, in two regional varieties of French in six speakers' productions of 107 disyllabic word pairs. In each word pair, the word-initial vowel (V1) was phonemically either /e/ or /o/, and the word-final stressed vowel (V2) alternated between /e-E/, /ø-oe/, /o-O/ or /i-a/. Results are consistent with the idea that VH in French entails variations in tongue height along with related displacements of the tongue position along the front-back axis. These effects were independent of both the number of morphemes and lexical frequency. They were more systematic in Northern than in Southern French speakers' speech. Linear mixed-effects models strongly suggest that VH is a gradient effect of the trigger on the harmonizing vowel. Results lend support to usage-based phonological approaches regarding gradient phonetic differences as part of the gestural scores that make up the lexicon and that can be variably grammaticalized in different varieties of the language

The transcription factor BATF operates as an essential differentiation checkpoint in early effector CD8+ T cells

The transcription factor BATF is required for interleukin 17 (IL-17)-producing helper T cell (TH17) and follicular helper T cell (TFH) differentiation. Here, we show that BATF also has a fundamental role in regulating effector CD8+ T cell differentiation. BATF-deficient CD8+ T cells show profound defects in effector expansion and undergo proliferative and metabolic catastrophe early after antigen encounter. BATF, together with IRF4 and Jun proteins, binds to and promotes early expression of genes encoding lineage-specific transcription-factors (T-bet and Blimp-1) and cytokine receptors, while paradoxically repressing genes encoding effector molecules (IFN-γ and granzyme B). Thus, BATF amplifies TCR-dependent transcription factor expression and augments inflammatory signal propagation but restrains effector gene expression. This checkpoint prevents irreversible commitment to an effector fate until a critical threshold of downstream transcriptional activity has been achieved